详解 CAR-T 免疫细胞疗法：治愈癌症不是梦？

齐山

         详解 CAR-T 免疫细胞疗法：治愈癌症不是梦？
' Z3 K* P0 h* M- v3 S, x
- q2 H  O, H  R! ?5 d, l- r2014 年 6 月，只有 19 名员工的 KITE 生物技术公司在美国纳斯达克上市，一天之内狂揽 1 亿 3 千万美金！仅仅过了两个月，同样不到 20 人的JUNO生物技术公司对外宣布，成功地一次性融资 1 亿 3 千万美金，这样 JUNO 一年之内已经融资超过 3 亿！
5 o  M; I1 s( ]( f) y# l6 _7 `. Z% G      
+ Y! |; ?+ M, K8 R- u这两个小公司没有任何收入，没有一个上市的药物，凭什么如此受投资人的欢迎，而纷纷向它们送钱？因为它们掌握了一项技术，一项叫 CAR-T 的技术，一项也许能治愈癌症的技术。

( Q& E3 n5 G$ H+ R* c什么是 CAR-T?
, u/ O- `' |& G' A. T' d" O3 p" O      
9 |/ \( H2 ^0 ^8 v% i4 S$ H* D( u& yCAR-T，全称是 chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是最近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其他免疫疗法类似，它的基本原理就是利用患者自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。
      
8 t. l7 D5 }: G9 M7 @CRA-T 治疗简单来说分为 5 步

) s) }& y6 Z& v6 {+ z7 X1. 从癌症患者自己身上分离免疫 T 细胞。

2. 利用基因工程技术给 T 细胞加入一个能识别肿瘤的细胞，并且同时激活 T 细胞杀死肿瘤细胞的嵌合体，普通 T 细胞立马华丽变身为高大上的 CAR-T 细胞。它不再是一个普通的 T 细胞，它是一个带着 GPS 导航，随时准备找到癌细胞，并且发动自杀性袭击，与之同归于尽的「恐怖分子」T 细胞。
) m0 c  N9 {/ N! o
3. 体外培养，大量扩增 CAR-T 细胞，一般一个患者需要几十亿，乃至上百亿个 CAR-T 细胞，往往患者体形越大，需要的细胞越多。

5 r! x& V+ h( ?: `6 W6 m4. 把扩增好的 CAR-T 细胞输回患者体内。
, j* x8 A5 L' l, w
5. 严密监护患者，尤其是控制前几天身体的剧烈反应（原因后面会解释），然后就搞定收工。
& x- A1 `' x" `% Q% f' f: }
图 CAR-T 的制备
( G5 q. R# r- I7 u4 k0 U
9 k4 `. [/ _9 P8 ~4 a% C当然这是非常简单化的说法，事实上 CAR-T 疗法每一步都有很多问题，技术门槛非常高，这也是为什么掌握了这些技术的小公司如此受大家追捧。
+ o# C' {9 o+ e( k' S. F6 b; c: }
以往开发抗癌药物，包括最新的靶向药物，成功的目标都是「延长患者的寿命」、「提高患者生活质量」、「把癌症控制成像糖尿病一样的慢性疾病」，描述抗癌药物有效的指标是「1 年生存率」、「5 年存活率」等。
% p3 `* g, ]4 c, H
比如我前面提到的抗癌药第二次革命的领军代表格列维克（Gleevec），它让 BCR-ABL 突变慢性白血病患者「5年生存率」从 30% 一跃到了 89%，这是个惊人的数字和进步。
/ \* [" J. M  ?# i0 M5 u
但是大家也要注意到，这并不是 89% 的患者被治愈了，只是说 89% 的患者活了超过 5 年。我前面没有告诉你的是这 5 年中这 89% 的患者不少还能检测到癌细胞，只是被控制住没有被爆发，我也没告诉你很多患者停药以后，癌症又会复发。
! v+ H$ d( B; a  I7 R
, Q7 f& e6 g: Y# K- y, T因此，在以往，药厂 、政府、医生，没有任何人会不切实际地提出把「治愈癌症」作为目标。
7 M5 O( }& c& j
CAR-T：以治愈癌症为目标
         
最早接受 CAR-T 治疗的是 30 位白血病患者。他们并不是普通的白血病患者，而是已经尝试了各种可能的治疗方法，包括化疗、靶向治疗，其中 15 位甚至进行了骨髓移植，但是不幸都失败了。通常情况下，他们的生存时间不可能超过半年。按中国的说法，死马当活马医，于是他们成了第一批吃 CAR-T 这个螃蟹的人。
      
% }7 l, U9 x4 `$ f! ~结果这批吃螃蟹的人震惊了世界：27 位患者的癌细胞在治疗后完全消失！20 位患者在半年以后复查，体内仍然没有发现任何癌细胞！最开始治疗的一个小女孩，现在已经存活了 3 年，复查体内仍然没有任何癌症！
3 j5 T" `% T1 @; |6 B6 N# b  W3 w- s" ]
; \5 n% Y7 L! I  K, ^% A这个小女孩叫 Emily Whitehead，非常活泼、漂亮，已经成了CAR-T疗法代言人，还在专门网站介绍和癌症抗争的点点滴滴。
& `2 |0 [2 f* ?+ j) r. i$ `
  Q) I0 s3 ]1 i2 t! G
图 Emily Whitehead
0 ]1 n3 u! M$ X4 e5 ~6 D! T
如果世界有奇迹，这就是奇迹。你能想象这个小女孩的父母，亲眼看着她在死亡的边缘被救回，恢复到完全健康的、活蹦乱跳的样子，心情是什么样的吗？我们太需要这样的惊喜、这样的奇迹，来鼓舞无数人迎难而上，继续和癌症斗争。

CAR-T 真的治愈癌症了吗

9 l/ w$ e' L2 b7 q* a  b! n由于 CAR-T 在临床使用才两年左右时间，它是不是能彻底治愈癌症，现在下结论还为时太早，但是至少它的早期成功是无可置疑、前无来者的。我们应该耐心等待，并继续改良这个技术，绝对有理由继续期待 CAR-T 带来更多的好消息。

2 l% r: ]. F+ b& d2 eCAR-T 也不是完美的，患者接受 CAR-T 疗法有一个巨大的临床风险：细胞因子风暴，也叫「细胞因子释放综合征」。产生的原因是 T 细胞在杀死其他细胞比如细菌、病毒的时候，会释放很多蛋白，叫细胞因子，它们的作用是激活更多的免疫细胞来一起对抗这些病原体，这种正反馈机制保证了对病原体的快速清除。
, a( A" \* y% x. L
这在临床上就是炎症反应，平时我们扁导体发言等就和这个有关。由于 CAR-T 杀癌细胞实在是太快太有效了，于是瞬间在局部产生超大量的细胞因子，引起惊人的免疫反应，这就是细胞因子风暴。
1 D: \0 V8 @& q" N% C6 _
  K$ @' c+ L' L3 O' A1 m临床表现就是患者超高烧不退，如果控制不好，很有可能就就不过来了。这就是为什么我说 CAR-T 的最后一步是严密监护患者，这其实非常关键。

由于没有准备，早期接受 CAR-T 的几个患者都曾经高烧到长时间昏迷不醒，型号后来使用抗炎药物都控制住了。如果当时患者死了，可能 CAR-T 就要拖后好多年了。当然现在临床上经验已经丰富了很多，对细胞因子风暴有了提前准备，它带来的风险也都是完全可以控制住了。
1 o% R1 W" ?( x7 l1 g7 n% b  p
, h7 j* \# ~) f# v0 aCAR-T 目前在部分白血病和淋巴癌的治疗中效果非常好，但现在实体瘤里面的测试进展相对缓慢，整个科研界、只要借和医学界艘密切关注，也投入了大量人力、财力，希望能有更多好消息。

链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... 9SqbCoepLGGXQWa5#rd