(ZZ) “达菲”上市以后

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' h# L- ~' c' k. q: X! L0 {                             “达菲”上市以后

/ @" Q" i9 q' \0 E$ B8 n6 R                                ·方舟子·

    达菲在1999年10月上市，起初的反应平平，销量不佳，到2002年时，总共也只
1 r2 R9 ]+ N1 K( [' V* U卖出了550多万盒（一盒含10粒75毫克达菲，相当于一个疗程的用药）。西方国家
对药物宣传在法律上有很多限制，有的国家根本就禁止药厂为处方药做任何形式的
# e& r' {- t1 H; {+ }9 k& J广告，一种新药要让医生、患者知道其存在，本来就不容易。而且，长期以来，医
: c$ V0 |: `0 S* O! u6 ], L生一直告诉人们，治疗流感没有特效药，最好在家中休息，多喝水，必要时自己服
用缓解症状的药物。突然要流感病人改变习惯去看医生要药吃，更不容易。何况，
达菲的作用只是让病程平均缩短了1.3天，对大多数人来说并没有吸引力。

- H* _" [# r' B    达菲的另一个卖点是能够预防流感。临床试验表明，在爆发流感的社区，连续
服用达菲42天，能使流感发病率从安慰剂对照组的4.8％降低到1.2％。但是注射流
感疫苗显然是更方便、便宜、更少副作用、保护时间更长的预防方法。所以这个卖
. g8 r# l) e: j* q点同样不太吸引人。

+ T1 i' Y' j6 H6 {! h    随后的一些研究表明达菲并非是一种可有可无的奢侈品，对某些人群来说达菲
可以是救命之药。儿童患流感后的最大威胁是可能并发致命的肺炎。一项研究表明，
达菲能让患流感儿童并发肺炎的风险降低53％。另一项研究显示，病情严重的流感
2 d! U4 ^! z- M1 l病人在服用达菲后，死亡率降低了71％。

- Q% `7 W2 P9 |: r; e) N! ~8 l    但是真正让达菲时来运转的，是2003年开始爆发的H5N1禽流感。实验证明达菲
) |, V! R* Q  L4 W$ t) u3 y对这一亚型的禽流感有效。由于担心禽流感会在人群中传播，世界卫生组织建议储
存达菲做好准备，各国政府纷纷向罗氏制药公司发去了订单。在2005～2007年间，
各国政府订购的达菲有2亿盒之多。许多人乘机抢购、囤积达菲。达菲的年销售额
接连翻番，2001年只有7600万美元，2005年一下子冲到13亿美元，2006年达到了21
亿美元，此后有所下降，但今年的新型流感看来又会让达菲的销量创下记录：各国
政府已为此订购了2亿多盒达菲。达菲成了罗氏公司的摇钱树。
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    这完全出乎罗氏公司的预料。到2005年时他们发现达菲的生产已供不应求，主
! X0 ~' M4 e$ Q) x3 F1 N要原因是原料短缺。达菲是用从中国进口的八角茴香提取的莽草酸做原料生产的，
生产1盒达菲要用到1.3克莽草酸，要从13克八角中提取。中国生产的八角绝大部分
/ h* Y, F( @$ x- t! }  l（90％）都已被罗氏公司用来生产达菲，产量难以再提高。幸好，在这一年美国密
歇根州立大学教授约翰·佛罗斯特发现了通过大肠杆菌发酵生产莽草酸的方法，被
& E2 d. y: b5 P; W# M5 _罗氏公司采用，让达菲的生产不再受原料来源的限制，最大年产量可以达到4亿盒。
+ {$ u6 {, k  ?, N! F其他研究者也发现了从其他植物提取莽草酸，或者干脆不用莽草酸，用别的原料合
成达菲的方法。

$ x0 a& S; ^5 j: D, x    根据临床试验的结果，达菲非常安全，有少数人出现了恶心、呕吐、腹泻、支
; \5 S7 X+ C  {# f气管炎、晕眩等不良反应，但是服用安慰剂的人也都有人出现了这些不良反应，而
且出现的比例差别不大。随着达菲大规模使用，出现了其他不良反应的报告，其中
& E0 U0 U4 S- Z  S9 v最广为人知的，是在2007年日本政府报告说，自2001年以来有128人在服用达菲后出
% @0 e6 `: ^6 }; F现精神错乱，有8人因此自杀身亡。这些人以青少年为主，日本政府因此禁止让青
少年服用达菲。罗氏公司对此回应说，严重的流感也会使某些人出现精神错乱，不
8 R8 a. n  H. Q! G0 D; e4 S9 m能证明它是由于服用达菲引起的，而且迄今全世界已有5千万人服用达菲（其中60％
的使用者在日本），即使这些精神错乱的病例是达菲引起的，比例也极低。美国食
品药品管理局也认为不能确定达菲与这些病例之间的因果关系，但是为了慎重起见，
9 ~' m' Q& n" ~) r, t要求在达菲的说明书中把精神错乱列为可能的副作用。

    流感病毒非常容易发生突变。达菲是通过抑制流感病毒的神经氨酸酶活性而起
到抗病毒作用的。不同亚型的流感病毒的神经氨酸酶存在明显的差异，所以神经氨
酸酶成了区分流感病毒亚型的标记之一。但是不同亚型的流感病毒的神经氨酸酶的
活性中心的结构却都一样，达菲打击的正是这一活性中心，因此理论上说，达菲
" n; Y3 J2 }- T' M对所有亚型的流感病毒都会有效，包括新型的流感病毒。

    但是这并不意味着我们从此有了治疗流感的万能药。随着达菲大规模的使
; j: T6 o0 ?% r+ v用，必然会出现具有抗药性的流感病毒，它们要么在神经氨酸酶的活性中心出现
6 ]1 B' V& P7 ?! D( f了突变，要么不需要神经氨酸酶的活性也能增殖，这样都会让达菲失去了作用。不
过，发生这类突变的流感病毒的毒性或传染性都会减弱，比如已知一种抗药性流感
病毒的传染性降低了100倍，几乎没法在人群中传播。近年来抗达菲的流感病毒越
2 j- k3 e9 j2 B! G: M来越频繁地出现。在2008/2009年的流感季节，美国发现的H1N1流感病毒几乎百分
4 N2 W* D! Z2 ~  k7 _之百地抗达菲，蹊跷的是，它们的出现似乎与达菲的使用无关。幸好，随后出现的
5 X7 O- o( p" F8 o* u7 r4 T' y新型H1N1流感病毒仍然对达菲敏感，让达菲再次成为了明星药物。

4 K0 q7 ], U: r- @) }    我们无法预料达菲还会继续风光多久。我们可以预料的是，未来将会有更有效、
# v) C/ m# L, G& T5 X5 e0 ]副作用更低的抗流感病毒药物取而代之。一种药物通过了临床试验、获得了广泛使
( r1 P) S& w: o" I5 N用并不能保证它的长命。由于抗药性，抗菌素、抗病毒药物的更新换代尤其迅速。
反倒是那些声称已使用了几百上千年永不过时的灵丹妙药令人起疑。人类与疾病的
( m' }1 g1 x3 T! b/ ]较量，是一场此消彼长、无法叫停的竞赛。一劳永逸的灵丹妙药只出现在幻想中。

+ W3 o: }* \# d7 A& }2009.6.15.

（《中国青年报》2009.6.17）
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爱飞的鱼

达菲 是罗氏生产的, 但是由 Gilead science 研制成功的.

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2# 爱飞的鱼

"达菲 是罗氏生产的, 但是由 Gilead science 研制成功的."
- This was acknowleged in the  previous article  by the same author " '达菲'的疗效是怎么证明的".
2 i' n+ e! o- L+ W"达菲的研发始于1992年年底。当时，美国加州一家生物技术小公司“吉里德科
学”根据流感病毒的神经氨酸酶的分子结构，设计出能够抑制其活性的化学分子，
加以人工合成，然后检验是否真能抑制流感病毒的增殖。在测试了600多种化学分
子后，1995年年底，一种后来称为达菲的新化学物质被选中了。"
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